Het bijzondere Placebo-effect; is het wel ‘bijzonder’..?
x

Mensen die het placebo-effect ervaren, voelen minder pijn omdat pijnsignalen in hun ruggenmerg worden geblokkeerd. Dat blijkt uit een onderzoek van Duitse wetenschappers. Onderzoekers van het universitair medisch centrum Hamburg-Eppendorf stelden vijftien proefpersonen bloot aan lichte pijnprikkels door met een laser op hun handen te schijnen. De deelnemers hadden van tevoren hun handen ingesmeerd met zalf. Op de ene hand zat een ‘controlezalf’ die geen effect had.

Op hun andere hand hadden ze een zalf aangebracht, die zogenaamd pijnverlichtend was, maar in werkelijkheid ook geen werkzame ingredi√´nten bevatte. Toch gaven de proefpersonen aan dat ze gemiddeld 25% minder pijn voelden in de hand die was ingesmeerd met de zogenaamde ‘pijnstillende’ zalf. Maar wat bleek: het placebo-effect zat niet alleen in ‘tussen de oren’, zo bleek uit MRI-scans van hun lichaam.

Bij de proefpersonen die minder pijn rapporteerden, bleek de zogenaamde dorsale hoorn van het ruggenmerg veel minder actief. De dorsale hoorn geeft pijnsignalen uit het ruggenmerg door aan de hersenen. Een afname van activiteit leidt dus tot minder pijn.

“Hiermee hebben we aangetoond dat psychologische factoren het ontstaan van pijn kunnen beïnvloeden in de vroegste fases in het centraal zenuwstelsel”, aldus hoofdonderzoeker Falk Eippert in de Britse krant The Times. De ontdekking kan volgens de wetenschappers mogelijk worden gebruikt om nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor mensen met chronische pijn. Er zijn al websites waarop speciale placebo-pillen met de zijn te bestellen voor kinderen. (Bron: Nu.nl)

Hier zie je een kort filmpje over de waanzinnige werking van placebo’s, die in wetenschappelijke kringen nog steeds de klank en reputatie hebben, van een soort bastaard-kinderen. Ze zijn er wel, maar allereerst zijn ze niet ‘echt’ en weet niemand waar ze precies vandaan komen..!
X

x

* * *

Placebo’s worden effectiever:

medicijnfabrikanten tasten in het duister

x

Door Steve Silberman –origineel artikel–

vertaling© Jan Smith voor Wanttoknow.nl/be

Farmaceut Merck verkeert in moeilijkheden. In 2002 raakten de verkoopcijfers van de farmaceutische reus achter bij de concurrenten. Sterker nog, vijf van hun patenten stonden op het punt te verlopen, waardoor er goedkopere merkloze medicijnen de markt dreigden te overspoelen. Het bedrijf had al in geen drie jaar een echt nieuw medicijn geïntroduceerd en de voorraden slonken zienderogen.

In persinterviews deed directeur research van Merck, Edward Scolnick, zijn plannen uit de doeken hoe hij de firma weer wilde laten schitteren. Speerpunt van die strategie was om het aandeel op de antidepressivamarkt flink uit te breiden, het segment waar Merck behoorlijk achterop was geraakt op concurrenten als Pfizer en GlaxoSmithKline die allebei de kaskrakers in medicijnland bezaten.

“Om in de toekomst marktleider te blijven, moeten we het centrale zenuwstelsel domineren,‚Äù zo bekende hij tegenover het weekblad Forbes.

Zijn plan draaide om het succes van een experimenteel antidepressivum met de codenaam MK-869. Hoewel nog steeds verkerend in de testfase, was het reeds de droom van iedere farmaceutische verkoopmanager: een nieuw soort medicatie die op innovatieve wijze gevoelens van welbevinden zou bewerkstelligen in het brein. Het medicijn had al veelbelovende resultaten en zeer geringe bijwerkingen te zien gegeven tijdens eerdere onderzoeken en Merck stak tijdens een vergadering met 300 veiligheidsanalisten niet onder stoelen of banken dat het middel voor een radicale omwenteling zou gaan zorgen.

Achter de schermen begon MK-869 echter het ware gezicht te laten zien. Het was waar dat veel proefpersonen die met het middel werden behandel, hun gevoelens van hopeloosheid en opgewondenheid voelden verbeteren. Maar dat voelde ongeveer hetzelfde aantal van de placebogroep ook.

Een pil die erop leek, maar was gemaakt van melksuikers of een andere onschuldige substantie werd toegediend aan een groep vrijwilligers die meedeed aan klinisch onderzoek om te kunnen meten hoe veel beter de effecten van het echte middel zouden zijn. Het feit dat het innemen van een nepmedicijn aanzienlijke gezondheidsverbeteringen bewerkstelligt Рhet zogenaamde placebo-effect – wordt al lange tijd gezien als een sta-in-de-weg voor de serieuze praktijken van de farmacologie.

De pogingen van Merck om zich te wagen op het gebied van de antidepressiva, faalde tenslotte. In volgende onderzoeken bleek MK-869 niet meer effectiever te zijn dan een placebo. In vakjargon heette het dat de testen volkomen nutteloos bleken.

De radicale effecten van Placebo’s tonen zich..
MK-869 vormde niet de enige langverwachte doorbraak die in de laatste jaren door het placebo-effect de nek werd omgedraaid. Tussen 2001 en 2006 steeg het percentage nieuwe producten dat uit de tweede ontwikkelingsfase – de fase waarin het nieuwe middel wordt gecontroleerd aan de hand van placebo’s – werd teruggetrokken met meer dan 20%. Het uitvalpercentage in de veel duurdere derde fase steeg met maar liefst 11%, hoofdzakelijk als gevolg van de verrassend tegenvallende resultaten ten opzichte van het placebo.

Ondanks historisch hoge investeringen in Research & Development, keurde de Amerikaanse Voedsel en Waren Autoriteit (FDA) in 2007 slechts 19 splinternieuwe en unieke medicijnen goed – het laagste aantal sedert 1983 – en in 2008 waren dat er nog maar 24.

De helft van alle medicijnen die in het laatste onderzoeksstadium falen, worden uit productie gehaald omdat ze niet beter werken dan suikerpillen…!

De uitkomst is dat er minder nieuwe medicijnen beschikbaar komen voor ziekelijke patiënten en meer financiële ellende voor de zwaar bekritiseerde farmaceutische industrie.

Wie heeft er een pilletje voor Wall Street?
Afgelopen november werd een nieuw soort gentherapie tegen de Ziekte van Parkinson, aanbevolen door de Michael J. Fox Foundation, abrupt teruggetrokken uit fase 2 na onverwacht slechte resultaten ten opzichte van het placebo. Osiris Therapeutics dat een stamcelonderzoek had opgestart, kreeg een enorm pak slaag op Wall Street toen bekend werd dat de trials voor hun pillen tegen de Ziekte van Crohn, een darmziekte, werden opgeschort na het bekend worden van ongewoon hoge respons op het placebo. Twee dagen later brak Eli Lilly onderzoek af van het luidkeels aangekondigde medicijn tegen schizofrenie, nadat vrijwilligers tweemaal zoveel resultaat boekte bij de placebo’s.

Het zijn niet alleen de trials van de nieuwe medicijnen die nutteloos blijken te zijn. Sommige producten die al tientallen jaren op de markt zijn, falen in recente onderzoeken ineens. In veel gevallen gaat het om de samenstellingen die in de late jaren negentig meer geld opleverden voor Big Pharma dan ‘Big Oil’ verdiende.
Maar als diezelfde medicijnen nu aan een grondig onderzoek zouden worden onderworpen, zou de FDA (Voedsel- en Warenautoriteit) er weleens meerdere kunnen afkeuren. Twee diepgaande analyses van antidepressiva hebben een dramatische toename aangetoond van het placebo-effect sedert 1980. In een van de rapporten wordt ingeschat dat de zogenaamde effectsortering (een maat voor de statistische significantie) in de placebogroepen in die periode bijna verdubbeld was.

Het is niet zo dat de oude medicijnen ineens minder goed zouden zijn geworden, zo zeggen de medicijnfabrikanten. Het is alsof het placebo-effect op de een of andere manier sterker wordt.

Het feit dat een toenemend aantal medicijnen het niet kan winnen van suikerpillen, heeft de farmaceutische industrie in een crisis gedompeld. De belangen kunnen niet nog groter worden voorgesteld. In de hedendaagse economie kan het lot van een gevestigde onderneming afhangen van de uitkomst van een handvol onderzoeken.

Wat is er aan de hand..?
Hoe komt het dat neppillen en overweldigend veelbelovende nieuwe, maar ook reeds bestaande, medicijnen plotseling gelijk aan elkaar? De oorzaken hiervoor begint men nog maar net te doorgronden. Een netwerk van onafhankelijke onderzoekers heeft zich vastgebeten in een poging de innerlijke werking van het placebo-effect – en de potentiële therapeutische toepassingen ervan – te ontrafelen.

Tegelijkertijd realiseren de medicijnproducenten zich maar al te goed dat ze de achterliggende mechanismen ervan volledig dienen te doorgronden, opdat ze onderzoeken en testen kunnen ontwerpen die meer verschillen aantonen tussen de heilzame effecten van hun producten en de interne mogelijkheden van het lichaam om zichzelf te genezen.

Een speciale taakgroep van de Amerikaanse ‘Stichting van de Nationale Gezondheidsinstituten’ tracht deze crisis een halt toe te roepen door het ondernemen van een van de meest ambitieuze pogingen in de geschiedenis van de medische industrie om onderling allerlei informatie en data uit te wisselen.

Na er tientallen jaren maar een beetje te hebben bij gehangen, is het placebo-effect plotseling uitgegroeid tot de olifant in de porseleinkast van de medische industrie.

De Placebo en het verhaal van Henry Bleecher..

De oorzaak van het placeboprobleem kan worden teruggevoerd op een leugen die een hospik in het Amerikaanse leger ophing toen de geallieerde strijdkrachten de kusten van Zuid-Italië bestormden.

De hospik assisteerde een anesthesist genaamd Henry Beecher, die de zorg had over Amerikaanse soldaten tijdens een zwaar Duits bombardement. Toen de voorraad morfine opraakte, verzekerde de hospik een gezonde soldaat dat hij een injectie kreeg met een zware pijnstiller, hoewel er alleen maar een zoutoplossing in de injectiespuit zat. Verrassend genoeg verlichte de nepinjectie de pijn van de soldaat en voorkwam zodoende dat hij in shock zou raken.

Toen hij na de oorloog terugkeerde in zijn burgerbetrekking, groeide Beecher uit tot een van de leidende figuren van de medische hervormingen. Geïnspireerd door zijn hospik en diens list om mensen om de tuin te leiden, begon hij een kruistocht voor het promoten van een methode voor het beproeven van nieuwe medicijnen om uit te vinden of die werkelijk wel zo effectief waren.

In die tijd werd met dergelijke onderzoeken op zijn minst nogal slordig omgegaan: farmaceutische bedrijven gaven vrijwilligers net zo lang bepaalde doses van experimentele medicijnen totdat de bijwerkingen werden overstemd door de voordelen. Beecher stelde voor dat, wanneer proefpersonen konden worden vergeleken met een groep die placebo’s had gekregen, de onderzoekers uiteindelijk een onpartijdige manier hadden om te kunnen bepalen of de medicijnen echt de genezing van de patiënt hadden veroorzaakt.

‘Het Krachtig Placebo,’
In 1955 beschreef Beecher in een rapport getiteld ‘Het Krachtig Placebo,’ dat verscheen in The Journal of the American Medical Association, hoe het placebo de resultaten van meer dan tien onderzoeken had ondermijnd door verbeteringen in de hand te werken die per abuis waren toegeschreven aan de medicijnen die werden onderzocht.

Hij toonde aan dat proefpersonen die de echte medicatie hadden gekregen ook placebo-effecten te zien gaven; het innemen van een pil op zich werkte op een of andere manier al therapeutisch en veroorzaakte een genezend effect in die neppil. De werkelijke toegevoegde waarde van het te onderzoeken medicijn kon alleen maar worden bepaald door de verbeteringen in een placebocontrolegroep in ogenschouw te nemen.

Het artikel veroorzaakte een sensatie. Toen in 1962 geboorteafwijkingen als gevolg van het medicijn ‘thalidomide’ aan het licht kwamen, nam het Congres de Wet op Voedsel, Medicijnen en Cosmetica aan, waarin werd voorgeschreven dat die producten voortaan zouden worden onderworpen aan een veiligheidsonderzoek door gebruik te maken van placebocontrolegroepen.

Vrijwilligers zouden steekproefsgewijs worden aangewezen voor het innemen van het echte medicijn of een suikerpil en noch de artsen noch de patiënten zelf zouden te pas na het onderzoek de waarheid te weten komen.

Beechers steekproefsgewijze klinische onderzoek met dubbelblinde placebogroepen (of RTC’s) werd aangemerkt als de gouden standaard binnen de opkomende farmaceutische industrie. Tegenwoordig moet een nieuw medicijn met goed gevolg tenminste twee placebotesten hebben ondergaan alvorens door de FDA te worden goedgekeurd.

Beechers methode droeg bij aan het uitbannen van regelrechte kwakzalverij binnen het medisch establishment, maar het had ook een onverhoeds gevaarlijk bijkomend effect. Door het aanmerken van de placebo als de boosdoener binnen een RTC, werd een van zijn belangrijkste ontdekkingen gestigmatiseerd. Het feit dat zelfs dummycapsules het genezingsproces van het lichaam een impuls konden geven, vormde een probleem dat de medicijnfabrikanten moesten zien te slechten, in plaats van een verschijnsel waardoor artsen beter inzicht konden krijgen in het genezingsproces en in de manier waarop dat het best kon worden begeleid.

In zijn enthousiasme zijn model voor klinisch onderzoek te promoten, schoot Beecher echter ook zijn doel voorbij omdat bleek dat het placebo ook optrad bij het verhelpen van ziekteverschijnselen als gewone verkoudheid, die eigenlijk nooit een behandeling nodig hebben. Maar de triomf van de gouden standaard van Beecher werkte in ieder geval mee aan het veiliger maken van medicijnen voor nagenoeg iedereen.

Wat Beecher niet kon voorzien was de explosieve groei van de farmaceutische industrie. Door het de kassuccessen van stemmingsmedicijnen in de jaren 80 en 90 voelde Big Pharma zich gesterkt reclame te maken voor een groeiende reeks kwalen die direct verband hielden met de hogere hersenfuncties. Door hun pogingen het centrale zenuwstelsel te domineren, zette Big Pharma massaal in op de toekomst van de behandeling van kwalen waarvan inmiddels was komen vast te staan dat ze makkelijk vatbaar waren voor het placebo-effect.

De lange, roodharige zoon van een plattelandsdokter
De lange, roodharige zoon van een plattelandsdokter, William Potter, heeft het grootste deel van zijn leven besteed aan de genezing van psychische aandoeningen – eerst als psychiater aan het National Institute of Mental Health en later als ontwikkelaar van nieuwe medicijnen. Tien jaar geleden nam hij een baan aan bij het neuro-wetenschappelijk laboratorium van Lilly. Daar werkte hij aan de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva en kalmeringsmiddelen en werd een van de eerste onderzoekers die de naderende Placebo-storm kon zien aankomen.

Als psychiater wist Potter dat sommige patiënten werkelijk beter worden door oorzaken die meer te maken hebben met de empathie van de behandeld arts dan de werkzame bestanddelen van een medicijn.

Maar hij was met stomheid geslagen dat medicijnen die hij al jaren had voorgeschreven ineens moeite hadden om het beoogd effect te sorteren…

Om producten in het bedrijf te onderzoeken, voeren farmaceutische bedrijven routinecontroles uit waarbij een al lang in de handel zijnd product en een experimenteel medicijn het tegen elkaar, maar ook tegen een placebo moeten opnemen. Als hoofd van de ontwikkeling van psychiatrische medicijnen in de late jaren 90, zag Potter dat zelfs overbekende paradepaardjes als Prozac dat al gedurende meer dan zeven jaar op de markt was, in recente onderzoeken werden verslagen door dummypillen. De volgende generatie antidepressiva van de fabrikant deed het in zeven van de tien testen niet beter dan het placebo.

Als psychiater wist Potter dat sommige patiënten werkelijk beter worden door oorzaken die meer te maken hebben met de empathie van de behandeld arts dan de werkzame bestanddelen van een medicijn. Maar hij was met stomheid geslagen dat medicijnen die hij al jaren had voorgeschreven ineens moeite hadden om het beoogd effect te sorteren.

Omdat hij ervan overtuigd was iets cruciaals over het hoofd te hebben gezien, wendde hij zich tot een IT-fanaat genaamd David DeBrota om hem te helpen bij het doorworstelen van de database van Lilly op zoek naar gepubliceerde en ongepubliceerde onderzoeken – met inbegrip van die welke het bedrijf angstvallig geheim had weten te houden vanwege het grote succes van placebo’s.

Ze verzamelden de bevindingen van onderzoeken naar antidepressiva die zich in de jaren hadden opgestapeld, zochten naar overeenkomsten en patronen en probeerden erachter te komen wat er in die lange tijd was veranderd.

Door wat zij uiteindelijk ontdekten, konden grote vraagtekens geplaatst worden bij een paar van de meest principiële aannames van de industrie betreffende de diepgaande onderzoeken naar medicijnen.

Aanname nummer een was dat wanneer een proef correct zou worden uitgevoerd, het onderzochte medicijn net zo goed of slecht zou aanslaan in een ziekenhuis in het Amerikaanse Phoenix of een plattelandskliniek ergens in de binnenlanden van India. Potter ontdekte echter dat geografische ligging alleen al bepalend kon zijn of een medicijn beter zou werken dan het placebo of juist volkomen nutteloos zou blijken.

Aan het eind van de jaren ’90 bijvoorbeeld was met name het klassieke kalmeringsmiddel Diazepam – ook wel bekend als Valium Рin België en Frankrijk beter dan het placebo. Maar toen het medicijn in Amerika werd getest, bleek het volledig te falen. Daarentegen werkte Prozac in de VS weer beter dan in West-Europa en Zuid-Afrika. Al met al een onstandvastig vooruitzicht: goedkeuring door de FDA hing af van de plaats waar het bedrijf de onderzoeken wilde uitvoeren.

Abusievelijke aanname nummer twee was dat de standaard onderzoeken die gebruikt werden om de vooruitgang bij vrijwilligers te meten consistente resultaten opleverden. Potter en zijn collega’s ontdekten dat de kwalificaties door waarnemers van de proeven behoorlijk konden verschillen per testlocatie. Het was alsof er werd ontdekt dat de juryleden bij een spannende race van mening verschilden waar de finishlijn nu precies was getrokken.

Het doorspitten van alle gegevens door Potter en DeBrota onthulde tevens dat zelfs voortreffelijk uitgevoerde trials onderhevig waren aan ontspoorde placebo-effecten. Maar waarom dit nu precies gebeurde bleef vooralsnog niet aan te wijzen. “We konden weliswaar veel van de kernidee√´n blootleggen, maar een echt eenduidig antwoord kon niet worden geformuleerd,‚Äù vertelt Potter.

Overtuigd van het feit dat dit vraagstuk alleen voor Lilly of welke andere individueel opererende farmaceutische vesting veel te complex zou zijn, kwam hij met het voorstel om de barricaden tussen alle wetenschappers binnen de farmaceutische industrie te slechten en hen in staat te stellen onderling alle informatie en gegevens uit te wisselen in een ‘competitieloze omgeving.’

Een wereldwijd congres over Placebo’s..
Na aansporingen door Potter en anderen vestigden de Nationale Instituten voor de Volksgezondheid (NIH) hun aandacht in 2000 op het onderwerp door het organiseren van een driedaagse conferentie in Washington. Voor het eerst in de medische geschiedenis staken meer dan 500 ontwikkelaars, artsen, academici en trialontwerpers de koppen bij elkaar om de rol van het placebo-effect in klinische onderzoeken en het genezingsproces als zodanig aan een grondig onderzoek te onderwerpen.

Het ambitieuze plan van Potter om te komen tot een samenwerkingsverband om het probleem te tackelen liep uiteindelijk op niets uit: niemand wilde namelijk voor de kosten opdraaien. En bovendien wisselen medicijnfabrikanten geen informatie uit, ze houden alles lekker voor zichzelf. De NIH conferentie veroorzaakte echter wel een vloedgolf van placebo-onderzoeken in academische laboratoria in de Verenigde Staten en Italië waarbij sprake was van belangrijke doorbraken die zouden leiden tot de oplossing van het mysterie dat zich tijdens klinische proeven voordeed.

Dr. Fabrizio Benedetti
Bezoekers van de kliniek van Fabrizio Benedetti aan de Universiteit van Turijn wordt uitdrukkelijk verzocht nooit het verwerpelijke ‘P-woord’ uit te spreken in het bijzijn van de medische studenten die aan zijn experimenten meedoen.

De vrijwilligers weten niet beter dan dat de goedverzorgde, zacht sprekende neurowetenschapper hard werkt aan de bereiding van pijnstillende huidcr√®mes voor het bevorderen van sportprestaties…!

Kort geleden zat in zijn laboratorium een jonge voetbalspeler met een van pijn vertrokken gezicht oefeningen te doen op een fitnesstoestel.

Benedetti en zijn collega’s waren bezig met het verkennen van de mogelijkheden van het toepassen van Pavlov-conditionering. Hierbij wordt atleten een middel toegediend, dat niet door de antidopingcontrole kon worden herkend. Daarbij zou een speler een dosis prestatieverhogende middelen toegediend krijgen waarop hij weken zou kunnen teren en dan vlak voor de eigenlijke wedstrijd een injectie met een placebo..!

De 53-jarige Benedetti raakte in het midden van de jaren ’90 geïnteresseerd in placebo’s toen hij onderzoek deed naar pijn. Hij verraste hem dat sommige proefpersonen die placebo’s hadden gekregen minder pijn leden dan de mensen aan wie hij echte pijnstillers had toegediend. Maar wetenschappelijke interesse voor dit verschijnsel alsmede de nodige financiën om het te kunnen onderzoeken zijn maar moeizaam te vergaren.

“Het placebo-effect werd beschouwd als minder dan een hinderlijke verschijnsel‚Äú, zo herinnert hij zich, “want medicijnfabrikanten, artsen en clinici waren er niet in ge√Ønteresseerd de onderliggende mechanismen te doorgronden. Ze maakten zich alleen zorgen om erachter te komen dat hun medicijn beter zou werken dan het placebo.”

Deel van het probleem vormde het feit dat de reactie op placebo’s eerder werd beschouwd als een psychologische neiging die te maken had met een of andere neurose en/of lichtgelovigheid dan een fysiologisch verschijnsel dat in een laboratorium zou kunnen worden onderzocht en zodanig zou kunnen worden gemanipuleerd dat er sprake was van therapeutisch voordeel.

De werking van de Placebo onthult..?
Maar toen stuitte Benedetti op een onderzoek dat vele jaren eerder al was uitgevoerd waaruit naar voren was gekomen dat het placebo-effect berustte op een neurologisch gegeven. Amerikaanse wetenschappers hadden ontdekt een medicijn met de naam Naloxone de pijnverlichtende capaciteit van placebobehandelingen blokkeerde. De hersenen produceren een pijnstillend middel genaamd opioïden die onder stressomstandigheden vrijkomen en Naloxone blokkeert de werking van deze natuurlijke pijnstiller en de synthetische nabootsingen ervan.

Dit onderzoek was voor Benedetti aanleiding door te gaan met zijn eigen onderzoek terwijl hij zich met het uitvoeren van kleinere onderzoeken voor medicijnproducenten bezighield.

Nu, na 15 jaar experimenteren, is hij erin geslaagd veel biochemische reacties in kaart te brengen die verantwoordelijk worden gehouden voor het placebo-effect, waarbij een uitgebreid repertoire aan zelfgenezende reacties werd onthuld. Placebo-opioïden verlichten bijvoorbeeld niet alleen pijn, ze regelen ook de hartslag en ademhaling.

Wanneer de neurotransmitter Dopamine vrijkomt tijdens een behandeling met een placebo verbetert de motorische functie bij Parkinsonpatiënten. Mechanismen als deze kunnen stemmingsverbeteringen geven, storingen in de spijsvertering verlichten, slapeloosheid verhelpen, cognitieve capaciteiten verhogen en de afscheiding van stressgerelateerde hormonen als insuline en cortisol aan banden leggen.

Alzheimer-onderzoek
In een onderzoek ontdekte Benedetti dat Alzheimerpatiënten met verzwakte cognitieve functies minder baat hebben van pijnstillers dan normale vrijwilligers. Door gebruik te maken van geavanceerde methoden van EEG-onderzoek, ontdekt hij dat de verbindingen tussen de voorhersenen en hun opioïde-systeem beschadigd waren. Gezonde vrijwilligers voelen de heilzame werking van medicijnen plus een boost met een placebo.

Het zogenaamde ‘nocebo-effect’..

Als mannen bijvoorbeeld een prostaatmedicijn krijgen voorgeschreven en er wordt bij verteld dat de medicatie seksuele bijwerkingen kan veroorzaken, blijken tweemaal zoveel mannen impotent te worden.

Patiënten die als gevolg van afwijkingen aan de hersenschors niet in staat zijn zich een beeld van de toekomst te vormen voelen waarschijnlijk alleen het effect van het medicijn zelf. Het experiment suggereert dat Alzheimerpatiënten hogere doses pijnstillers nodig zouden hebben, omdat zij niet kunnen inspelen op de uiteindelijke uitkomst van de behandeling – de vermindering van de pijn.

Het ‘effect’ is de ‘Placebo-response‘..
Benedetti gebruikt vaak de term ‘placebo-respons’ in plaats van het gebruikelijke ‘placebo-effect’. Neppillen hebben per definitie geen effect, maar onder de juiste omstandigheden kunnen ze optreden als katalysator voor wat hij aanduidt als het ‘endogene gezondheidscentrum’ van het lichaam zelf.

Als ieder ander intern netwerk kent ook het placebo grenzen. Het kan bijdragen aan het verzachten van de bijwerkingen van chemotherapie, maar het gaat de groei van tumoren niet tegen. Het werkt ook zijn tweelingbroertje, het zogenaamde nocebo-effect, in de hand. Als mannen bijvoorbeeld een prostaatmedicijn krijgen voorgeschreven en er wordt bij verteld dat de medicatie seksuele bijwerkingen kan veroorzaken, blijken tweemaal zoveel mannen impotent te worden.

Verder onderzoek door Benedetti en anderen toont aan dat de belofte van een behandeling gebieden in de hersenen activeren die te maken hebben met het maken van afwegingen over het belang van de behandeling en de ernst van de bedreiging.

“Als er een brandalarm afgaat en je ziet ergens rook, dan weet je dat er iets ergs te gebeuren staat en je maakt je klaar om te ontsnappen,” legt Dr. Tor Wager uit. Hij is neuro-wetenschapper aan de Universiteit van Columbia.

“Pijnverwachting en pijnstilling werken op een soortgelijke manier. Placebobehandelingen maken gebruik van dit systeem en veroorzaken vervolgens overeenkomstige reacties in je hersenen en je lichaam.”

Een manier waarop een placebo meewerkt aan het herstel gebeurt, met andere woorden, doordat het inbreekt in de mogelijkheid van de geest om de toekomst te kunnen voorzien. We kijken voortdurend naar de reactie van anderen in onze omgeving – zoals de toon van de arts wanneer hij een diagnose stelt – om nog meer te weten te komen om ons lot in te kunnen schatten.

Een van de krachtigste placebo-triggers is het kijken naar iemand anders die kennelijk baat heeft bij een verondersteld medicijn. Wetenschappers noemde deze sociale aspecten van de geneeskunde het therapeutisch ritueel.

* * *

‘Rx’ voor Succes..

(zie ook het filmpje bovenaan dit artikel)
“Wat maakt een dummypil tot een katalysator voor het verminderen van pijn, opwinding, depressie, seksueel onvermogen of het beven als gevolg van de Ziekte van Parkinson?
Het enige dat hierbij van belang is, is het genezingsmechanisme in de hersenen zelf, dat loskomt door het geloof dat een nepmedicijn echt is. De belangrijkste ingredi√´nt in ieder placebo is het gedrag van de arts aan het bed, maar volgens onderzoeken maakt de kleur van het tablet ook veel uit, zelfs die van echte medicijnen ‚Äì of helpt mee bij het overtuigen van de pati√´nt dat een placebo de mogelijke oplossing voor de ziekte is.”

– Steve Silberman –

x

x

Gele pillen
maken de meest effectieve antidepressiva tot kleine doses farmaceutische zonlicht.

Rode pillen
kunnen je een meer stimulerende kick geven. Wakker worden, Neo.

Een groen pilletje?
vermindert stress, voegt meer ontspanning toe aan de pil.

Witte tabletten –
werken geweldig tegen maagzuur – zelfs wanneer ze niets anders bevatten dan lactose.

Meer is beter,
zeggen wetenschappers. Placebo’s die viermaal daags worden ingenomen geven een beter resultaat dan wanneer ze slechts tweemaal per dag worden ingenomen.

Merknamen doen ertoe.
Placebo’s met daarop de bekende merknaam of in een doosje waarop die naam prijkt, zijn effectiever dan ‘gewone’ placebo’s.

Slimme namen
kunnen bijdragen aan het placebo-effect als gevolg van het psychologische effect. Viagra houdt zowel vitaliteit in als een onophoudelijke Niagarawaterval aan seksualiteit.

Het Harvard Placebo-onderzoek

In een onderzoek dat in 2008 werd uitgevoerd, ontwikkelde Ted Kaptchuk, werkzaam aan Harvard Medical School, een slimme strategie voor het testen van de respons van vrijwilligers op de verschillende stadia van het therapeutisch ritueel. De studie richtte zich op het syndroom van overgevoelige darmen, een pijnlijke stoornis die wereldwijd jaarlijks meer dan 40 miljard aan behandelingskosten kent.

Eerst werden de vrijwilligers steekproefsgewijs ingedeeld in drie groepen. Een groep werd gewoon op een wachtlijst gezet; de onderzoekers weten dat sommige patiënten beter worden alleen al omdat de zich hebben opgegeven om aan een test mee te doen. Een andere groep kreeg een placebobehandeling van een klinisch medewerker die zich toelegde op het voeren van nietszeggende gesprekken.
Vrijwilligers in de derde groep kregen eenzelfde geveinsde behandeling van een medewerker die allerlei vragen stelde over hun symptomen, die de oorzaken van de stoornis uitlegde, en zich optimistisch uitliet over hun conditie.

Zoals werd verwacht, verbeterde de gezondheidstoestand van de mensen in de derde groep het meest. Door alleen al mee te werken aan het onderzoek, ondervonden de deelnemers in die laatste groep veel meer baat dan de mensen die de twee voorgeschreven medicijnen tegen de darmstoornis kregen.

En de voordelen van hun nepbehandeling werkte nog zeker twee weken nadien, in tegenstelling tot de overtuiging die wijdverspreid de ronde doet in het farmaceutische wereldje dat de placebo-respons slechts van korte duur zou zijn.

Placebo als medicijn..?

Onderzoeken als deze openen de deur naar gecombineerde behandelplannen waarbij gebruik wordt gemaakt van placebo’s om de echte medicijnen een stuk veiliger te maken en beter hun werk te laten doen. Kankerpatiënten die series chemotherapie moeten ondergaan lijden vaak aan verzwakkende nocebo-effecten – zoals misselijkheid die optreedt nog voordat een behandeling wordt ondergaan omdat ze dat al eerder hebben ervaren. Een team van Duitse onderzoekers heeft aangetoond dat die associaties kunnen worden afgeleerd door het toedienen van placebo’s, waardoor de chemotherapie wat makkelijker kan worden ondergaan.

Geruststellend uitziende blauwe capsules zorgen voor effectievere tranquilizers dan vurig rode pillen, behalve dan bij Italiaanse mannen door wie de kleur blauw wordt geassocieerd met het nationale voetbalelftal – Forza Azzuri!!

Ondertussen wordt de klassieke manier van het gebruik van placebo’s – om het vertrouwen wat op te krikken van overspannen patiënten – al tijdenlang toegepast. Nagenoeg de helft van alle artsen in Chicago die in 2007 werden ondervraagd, gaf toe weleens medicijnen voor te schrijven waarvan ze wisten dat die geen effect op de toestand van de patiënt zou hebben – of veel te lage doseringen voorschreven van echte medicijnen om het goede resultaat te kunnen bewerkstelligen, alleen maar om een placebo-respons op te wekken.

De voornaamste bezwaren om meer placebo’s te gaan inzetten in de klinische praktijk zijn van ethische aard, maar de oplossingen voor deze raadselachtige kwesties kunnen verrassend eenvoudig zijn. Onderzoekers vertelden de vrijwilligers van een placebostudie dat de pillen die ze moesten innemen erom bekend stonden dat ze ‘bij sommige patiënten in belangrijke mate de pijn konden verzachten.’ En daarmee vertelden de onderzoekers geen leugen.

Wat betekent dit allemaal..?
Deze nieuwe uitkomsten vertellen ons dat de reactie van het lichaam op bepaalde soorten medicijnen voortdurend in beweging is, beïnvloed wordt door verwachtingspatronen over de behandeling, door conditionering, door overtuigingen en sociale signalen.

De geografische verschillen die Potter aan de oppervlakte bracht worden nu bijvoorbeeld veel duidelijker in het licht van ontdekkingen dat het placebo-effect zeer gevoelig is voor culturele verschillen.

Antropoloog Daniel Moerman ontdekte dat Duitsers in hoge mate reageren op placebo’s tijdens onderzoeken naar maagzweren, maar veel minder reactie vertonen bij medicijnen tegen hoge bloeddruk – een in Duitsland onderschatte kwaal, omdat veel mensen pillen slikken tegen ‘herzinsuffiziens’ ofwel lage bloeddruk.

Geruststellend uitziende blauwe capsules zorgen voor effectievere tranquilizers dan vurig rode pillen, behalve dan bij Italiaanse mannen door wie de kleur blauw wordt geassocieerd met het nationale voetbalelftal – Forza Azzuri!!

Maar waarom zou het placebo-effect wereldwijd sterker worden? Deels kan het antwoord op deze vraag gevonden worden in het eigen succes van de reclamecampagnes van de medicijnindustrie zelf.

In de VS is sinds 1997 sprake van een ware vloedgolf van potentiële vrijwilligers om mee te mogen doen aan dergelijke onderzoeken, nadat de FDA haar beleid had aangepast ten aanzien van het maken van reclame van de producten voor het grote publiek.

Het geheim van het voeren van een effectieve reclamecampagne, zo vertelde Saatchi & Saatchi’s Jim Joseph vorig jaar aan een vakblad, is het verband leggen tussen een medicijn met een bepaalde merknaam en andere aspecten van het leven die zorgen voor het tot rust brengen van de geest: “Is het tijd voor uw kinderen? Is het lezen van een goed boek op de bank? Is het je favoriete televisieprogramma? Is het een klein paars pilletje dat je direct afhelpt van hinderlijk maagzuur?”

Door het oproepen van dergelijke opbeurende associaties, zo zeggen onderzoekers, zorgen de advertenties ervoor dat er een bepaald verwachtingspatroon wordt gecreëerd dat een formidabel placebo-effect veroorzaakt.

De advertentiecampagne als Placebo..
Het succes van dergelijke advertentiecampagnes voor de verkoop van kaskrakers als antidepressiva en cholesterolverlagers veroorzaakten ook een gebrek aan potentiële, maagdelijke, kandidaten – mensen die niet reeds een of meerdere medicijnen slikten waren steeds moeilijker te vinden.

Psychiater Arif Khan van Pfizer en Bristol-Myers Squibb:

“De kwaliteit van de zorg die placebopati√´nten krijgen in onderzoeken is veruit superieur aan de zorg die de beste verzekering die je in Amerika kunt kopen kan verschaffe; het is voornamelijk een zeer luxe vorm van gezondheidszorg.”

De instituten die onderzoek uitvoeren voor Big Pharma hebben zich behoorlijk agressief op de Afrikaanse begeven, alsmede op die in India, China en de voormalige Sovjet-Unie. Daar kunnen juist die culturele factoren er echter voor gaan zorgen dat het placebo-effect anders uitpakt. Doctoren in deze landen worden betaald om snel onderzoeksvragenlijsten in te vullen waardoor ze mogelijk gemotiveerd raken sneller patiënten met een mildere vorm van een bepaalde ziekte te rekruteren die zich makkelijker opgeven voor een placebobehandeling.

Bovendien is het zo dat pati√´nten in landen waar het overgrote deel van de bevolking hunkert naar goede gezondheidszorg, vurig hopen op genezing en de verwachtingen die deskundige hulp oproepen ‚Äì en dat zijn nu juist de voornaamste ‘triggers’ van het placebo-effect in de hersenen.

“De kwaliteit van de zorg die placebo-pati√´nten krijgen in onderzoeken is veruit superieur aan de zorg die de beste verzekering die je in Amerika kunt kopen kan verschaffen,” zegt psychiater Arif Khan, hoofdonderzoeker in honderden onderzoeken voor bedrijven als Pfizer en Bristol-Myers Squibb. “Het is voornamelijk een zeer luxe vorm van gezondheidszorg.”

De HAM-schaal..
Er doen zich nog meer problemen voor aan Big Pharma waar het gaat om de strijd tussen psychiatrische medicijnen en placebo’s. Een ervan is om een eenduidig definitie te geven van de aard van geestesziekten. De lakmoesproef van het onderzoek naar de werkzaamheid van antidepressiva is een vragenlijst genaamd de ‘Hamilton Depression Rating Scale’.

Deze HAM-D werd bijna 50 jaar geleden opgesteld aan de hand van een studie naar belangrijke depressiviteitstoornissen bij patiënten die in inrichtingen waren opgesloten. Nu lijden er nog maar weinig proefpersonen aan een dergelijk ziekteniveau. In feite beginnen veel specialisten zich nu af te vragen of datgene wat medicijnfabrikanten tegenwoordig verstaan onder depressie eigenlijk wel hetzelfde is als waarvoor die HAM-D werd opgesteld.

Bestaande testen zijn mogelijk ook niet eens geschikt voor het diagnosticeren van stoornissen zoals sociale stress en depressie die voorafgaan aan de menstruatie – precies dat soort chronische, zwak gedefinieerde toestanden die de medicijnfabrikanten in de jaren ’90 als doel groep hadden, toen het placebo-probleem begon toe te nemen.

Over de neurologische grondslag voor deze ziekten wordt nog steeds stevig van gedachten gewisseld, waardoor het voor de fabrikanten nog moeilijker wordt om op de proppen te komen met effectieve behandelingen.

Al dit soort stoornissen hebben echter gemeen dat ze werkzaam zijn in de hogere hersencentra waarin overtuigingen en verwachtingen worden gegenereerd, waar sociale signalen worden geïnterpreteerd en wordt gezinspeeld op het krijgen van een of andere beloning of genoegdoening. Maar dat gebeurt ook bij chronische pijn en ook bij seksuele afwijkingen, Parkinson en vele andere kwalen die zo sterk reageren op een behandeling met placebo’s.

Ter voorkoming van het investeren in mislukkingen, zeggen onderzoekers dat farmaceutische bedrijven zich zullen moeten aanpassen aan nieuwe benaderingen van diepgaande onderzoeken van medicijnen die in het eigen centrale netwerk voor genezing in de hersenen werkzaam zijn.

Tot slot..
Tien jaar en miljarden dollars aan ontwikkelingsdollars nadat William Potter voor het eerst aan de bel trok over het placebo-effect, begint zijn boodschap eindelijk dieper door te dringen. In de lente assisteerde Potter, die nu vice-president van Merck is, bij het opzetten van een enorme database ten behoeve van de zogenaamde Placebo Response Drug Trials Survey.

Onder auspici√´n van de Foundation for the National Institutes of Health – FNIH¹ verzamelen Potter en zijn collega‚Äôs tientallen jaren aan onderzoeksmateriaal, waaronder zelfs allerlei DNA-monsters, om te kunnen vaststellen welke variabelen verantwoordelijk zijn voor de klaarblijkelijke toename van het placebo-effect.

Merck, Lilly, Pfizer, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, Johnson & Johnson en andere vooraanstaande firma’s bekostigen dit project en binnenkort wordt ook begonnen met het verwijderen van alle persoonsgegevens van de proefpersonen uit de databank.

Op voor deze industrietak zo gebruikelijke heimelijke wijze, wordt het bestaan van dit onderzoek geheim gehouden. FNIH stafleden² zijn alleen bereid erover te praten als hun anonimiteit wordt gewaarborgd om de financierende bedrijven vooral niet voor het hoofd te stoten.

Voor Potter, die vroeger met zijn vader meeging op huisbezoek in Indiana, gaat de belangrijkheid van het onderzoek verder dan dat Big Pharma eindelijk heeft toegegeven dat er sprake is van een placeboprobleem. Het markeert tevens het einde van een schemertijdperk waarin de medicijnfabrikanten er volledig vanuit ging dat hun producten sterk genoeg waren om op eigen kracht ziekteverschijnselen te genezen.

“Voordat ik routinematig antidepressiva voorschreef, zou ik zeker voor de lichtere gevallen van depressieve pati√´nten eerst meer psychotherapie aanbevelen,” zegt de veteraan op het gebied van vele honderden onderzoeken. “Tegenwoordig zouden we zeggen dat ik probeerde me bezig te houden met placeborespons ‚Äì en die pati√´nten werden beter. Om echt het beste voor de pati√´nt te bereiken, wil je de beste placebo-respons plus de beste medicijnrespons.”

De crisis in de farmaceutische wereld heeft er eindelijk voor gezorgd dat de twee parallel lopende stromingen in het onderzoek naar placebo’s zijn samengebracht – de academische en de industriële stroming. Pfizer heeft Fabrizio Benedetti gevraagd te helpen bij het uitzoeken waarom twee van hun pijnstillers niet goed blijven werken.

Ted Kaptchuk ontwikkelt nu voor een andere fabrikant, waarvan hij de naam niet wil noemen, manieren om duidelijker onderscheid te kunnen maken tussen medicijnrespons en placebo-respons. Beiden onderzoeken zij innovatieve testmethoden die het placebo-effect als meer dan alleen maar statistische ruis beoordelen.

Benedetti heeft geholpen bij het opstellen van een protocol voor het verminderen van het verwachtingspatroon bij vrijwilligers dat hij aanduidt met open/verborgen.
Benedetti: “Bij standaardonderzoeken is alleen al de handeling van het innemen van de pil reden voor het placebo-effect om geactiveerd te worden. In open/verborgen trials, worden nu op de normale manier medicijnen en placebo‚Äôs gegeven aan enkele van de proefpersonen en aan anderen wordt dat intraveneus gedaan met steekproefsgewijze tussenpozen die door een beveiligde computer worden bepaald. Medicijnen die alleen hun werk doen wanneer de pati√´nt daar weet van heeft zijn op zich al een placebo.”

Ironisch genoeg is de poging van Big Pharma om het centrale zenuwgestel te overheersen stukgelopen op het feit dat de hersenen zelf hebben bewezen hoe sterk ze eigenlijk zijn.

De placebo-respons maakt het niet uit of de katalysator voor het genezingsproces een overwinning is voor de farmacologie, of voor een meelevende therapeut, dan wel voor een injectiespuit gevuld met een zoutoplossing.
Alles dat het Placebo-effect nodig heeft, is een redelijke verwachting om beter te worden; d√°t blijkt een heel krachtig medicijn..!

Steve Silberman

* * *

Correctie:

¹ In dit verhaal werd in eerste instantie verklaard dat Potter en zijn collega‚Äôs werken onder auspici√´n van het NIH; dat moet zijn de FNIH.

Meer (Engelstalige) artikelen over Placebo’s van de website ‘New Heaven, New Earth’:

Placebo’s zouden zelfs kunnen werken als mensen w√©ten dat het placebo’s zijn (12/27/2010)

De magische kuur; verbijsterd door de kracht van Placebo’s, overwegen artsen om ze te gebruiken als behandelmethode (05/09/2010)

Placebo effect op heterdaad betrapt in het ruggemerg (11/5/2009)

Wetenschappers presenteren de eerste genetische bewijzen waarom Placebo’s werken (7/21/2009)

Het Placebo-effect vind niet alleen tussen je oren plaats (6/4/2009)

De kracht van placebo’s gaat verder dan de Mind (8/23/2006)

Dit zijn jouw hersenen onder hypnose (11/23/2005)

Placebo triggert pijnstillende stoffen door de hersenen (8/24/2005)

Accupunctuur, écht of namaak, helpt tegen migraine (5/3/2005)

De eerste glimp op een mechanische uitleg van het Placebo-effect (5/19/2004)

Hoestmiddeltjes zijn ‘niet effectiever dan Placebo’s’ (6/24/2002)

Placebo’s zijn net zo goed in staat om Depressie te bestijden als anti-depressiva (5/8/2002)

Het Nocebo Effect: het lelijke tweelingzusje van de Placebo (5/2/2002)

Het Placebo-effect: de kracht van ‘Niets’ (5/26/2001)